Costruito nel 1263, dopo il Miracolo del Sangue che sgorgò dal Pane Benedetto mentre un prete boemo celebravala Messa nella Basilica di S. Cristina a Bolsena.
A seguito del Miracolo, subito venne informato il pontefice Urbano IV che accorse da Orvieto, con un lungo seguito, a vedere il sangue sul corporale e sulle pietre, ancora oggi conservate nella Basilica di Santa Cristina a Bolsena.
La Cappella del SS Corporale f u costruita per custodire la reliquia del miracolo di Bolsena intorno al 1350 nel periodo in cui era capomastro Andrea Pisano.
Eretto il Duomo di Orvieto da oltre un secolo, affrescate da noti artisti le pareti della cappella del SS. Corporale e della Tribuna, il 14 giugno 1447 il Beato Angelico fu incaricato di illustrare la spoglia Cappella detta Nuova o di San Brizio. L'Angelico iniziò la sua opera dalla volta della seconda campata con la splendida figura del Cristo Giudice e la vela dei Profeti, ma subito dopo, il 28 settembre 1447, il lavoro venne sospeso definitivamente per ragioni ancora sconosciute. Fu Luca Signorelli a realizzare il compimento, nella Cappella Nuova, della tradizione decorativa ad affresco quattrocentesca.
Il lavoro del Signorelli durò cinque anni, dal 1499 al 1504, a cavallo di due secoli e di due tradizioni estetiche, mentre al mutamento del panorama artistico dell'Italia Centrale si accompagnava il progressivo trasferimento del potere politico dalla Firenze Medicea alla Roma Papale. In probabile successione vennero illustrate le "Storie dell'Anticristo", il "Finimondo", la "Resurrezione della carne", i "Dannati", gli "Eletti", il "Paradiso" e l'"Inferno".
Il quadro d'insieme della rappresentazione del Signorelli può rendere esplicito il giudizio del giovane Berenson che vede in lui "il primo artista capace di illustrare la nostra casa terrena", intendendo con questo che il suo senso della forma è già il nostro, così come lo è la sua visione del mondo.
Oggi la Cappella Nuova è di nuovo aperta ai visitatori dopo i lavori di restauro che hanno interessato le strutture architettoniche e gli interventi sulla pellicola pittorica. La Cappella appare così in una scenografia rigenerata. Un sistema di illuminazione diffusa dal basso produce una sensazione insolita di distacco dalla realtà e induce una riflessione profonda che dalla bellezza della rappresentazione si traspone a itinerario dello spirito. Si dissolvono i fatti storici riferibili alle vicende di quel fine secolo e tutto qui appare riconnettersi con la vicenda eterna dell'uomo, nella riscoperta che il male è una condizione naturale dell'uomo e che, se "il mistero dell'iniquità è già in atto", nessuno può sottrarsi al dovere di guardare avanti e misurarsi con la necessità della redenzione.